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21解药|中国首个MZL适应症BTK抑制剂获批,治疗手段匮乏现状能否改变?

来源:21经济网  

21世纪经济报道见习记者 林昀肖 北京报道 “对于边缘区淋巴瘤(MZL),此前会依据其诊断、分期、临床表现、肿瘤负荷和病人意愿进行判断,在开始治疗时对于部分患者,医生会在一定时间内进行观察。随着一些创新药获批,也使得一些治疗适当提前。MZL患者一旦疾病进展或复发,有可能发展成为侵袭性淋巴瘤,就会缺乏有效的治疗手段。”近日,北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任朱军教授,在接受21世纪经济报道等媒体采访时表示。


(资料图片)

朱军介绍,在此前,几乎没有专门针对MZL适应症的创新药获批。不过在近日,诺诚健华(上交所代码:688428;香港联交所代码:09969)宣布,其自主研发的新型BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂奥布替尼(产品名:宜诺凯®)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤(MZL)患者。奥布替尼由此成为中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。

BTK作为MZL治疗的关键靶点引起了广泛关注,目前在中国仅有奥布替尼获批MZL适应症。据了解,奥布替尼靶点选择性高,安全性好,此前已在中国获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)。

“此次奥布替尼能够作为BTK抑制剂专门获批MZL适应症,值得关注。奥布替尼等新型BTK抑制剂的安全性好,且目前主要为口服,可以为患者长期及在家用药带来便捷选择。”朱军表示。

MZL分型复杂仍需更多治疗手段

据介绍,边缘区淋巴瘤(MZL)是一类惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),是我国第二常见的淋巴瘤,约占所有淋巴瘤的8.3%,主要影响中老年人群,年发病率在全球范围内呈上升趋势。经过一线治疗后,疾病进展/复发的MZL患者仍缺乏有效的治疗手段。

对于边缘区淋巴瘤的致病原因,朱军介绍,边缘区淋巴瘤可以分成不同类型,例如胃黏膜相关边缘区淋巴瘤、眼附件相关边缘区淋巴瘤,以及淋巴结边缘区淋巴瘤等,分型较为复杂。同时,不同类型淋巴瘤可能诱发的主要原因也存在差异。例如,目前已明确认为,胃黏膜相关边缘区淋巴瘤发病,可能与幽门螺杆菌感染(HP)有关。

总而言之,朱军认为,在边缘区淋巴瘤的致病因中,感染因素可能占有一定比例。但同时,对具体患者而言,其具体感染原因有时难以判断,边缘区淋巴瘤发病部位多样,形式较为复杂,所以没有统一或各自明确的症状。“由于不同的表现和发病形式,患者应该前往专科医院,进行相关检查,通过不同部位的检查手段进行诊断,诊断后根据治疗指南和规范来决定治疗方式。”

“在治疗过程中,不同治疗手段带来的毒副反应不同,都需要专科医生进行区别对待。但总体而言,边缘区淋巴瘤属于惰性淋巴瘤,发展相对缓慢,全身症状并不明显,所以不必特别恐惧。很多患者在初期诊断后可以采取观察等待,也可采用一些比较温和的药物或免疫调节剂进行调节,通过患者的反应和症状进行个体化选择。” 朱军分析称。

在MZL患者中,关于出现疾病进展、复发困境的患者比例,朱军坦言,实际上对于MZL的最终转化情况,目前并无确切数据,对于一线治疗,一般先进行观察,等患者出现治疗指征后再开始治疗,一线治疗的失败可理解为转化或成为进展、复发难治的情况,需要更换新的治疗方案。

目前随着国家老龄化程度逐渐加深,朱军向21世纪经济报道记者指出,包括淋巴瘤等免疫相关疾病的总体发病率上升,会成为必然趋势。“实际上,在近10年、20年来,在中国观察到的淋巴瘤发病率呈上升趋势,且与同期其他肿瘤相比,淋巴瘤发病率增长较快,每年增长幅度约在4%-5%。其一方面是由于诊断水平的提高,另一方面发病人数也确实出现增加。随着发病人数的增加和时间的演变,其出现复发难治的几率也会增加。”

同时,朱军也表示,随着越来越多新药被逐渐研发出来,相关干预手段和办法也会增多,因此,今后对于边缘区淋巴瘤这一类肿瘤,治疗机会可能也会逐渐增多。“此前,癌症患者基本只能通过化放疗治疗,有明确的毒副反应。现在,随着小分子药物、抗体类药物等非化疗手段的普及,希望在未来能实现无化疗制度。”

BTK抑制剂如何广泛应用淋巴瘤治疗?

目前,可用于治疗MZL的创新药有哪些?朱军介绍,除奥布替尼外,还有一些B细胞淋巴瘤相关药物,例如CD20单抗、CD19单抗、CD79b单抗、ADC药物以及CAR-T细胞药物等。但同时,边缘区淋巴瘤的治疗经验积累相对较少,都在尝试中。“所以,此次奥布替尼能够作为BTK抑制剂专门获批MZL适应症,值得关注。因为此前,几乎没有专门针对边缘区淋巴瘤的适应症获批,即使为最常用的CD20单抗,也没有专门针对边缘区淋巴瘤的适应症。”

BTK作为MZL治疗的关键靶点引起行业广泛关注,目前在中国仅有奥布替尼获批MZL适应症。在此前,奥布替尼于2020年12月25日在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症;2021年底,奥布替尼被纳入国家医保以惠及更多患者;2022年11月22日,奥布替尼在新加坡获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者;2023年4月,奥布替尼在中国获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤(MZL)患者。

除此之外,正在中国和美国开展以奥布替尼作为单独用药或联合用药的多中心、多适应症临床试验,如一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) MCD 亚型等适应症。同时,奥布替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认定(Breakthrough Therapy Designation),用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL),目前已完成患者入组。

奥布替尼等新型BTK抑制剂,在晚期MZL治疗中的应用具有哪些优势?朱军介绍,其安全性很好,且该类药物目前主要为口服,比较方便,因此,可以为患者的长期用药或在家用药带来便捷选择。

BTK抑制剂应用为众多患者提供在家用药的便利,而在基层用药环节中,如何做到规范化和同质化,朱军认为,在全国使用药物时应该遵循当前规范和指南是核心问题,且在遵循规范的基础上,结合病人实际情况和医生经验,尝试创新性的使用方式,并及时总结和推广。

从国内外目前研究情况而言,朱军认为,从BTK抑制剂的原理和作用机制来看,其在淋巴瘤中的应用前景较为广泛,但淋巴瘤的类型太多,如只通过一个接一个适应症进行临床试验,并不现实且难有企业会持续推进。“以后如有机会,研究者在发起临床试验时,可尝试多适应症同时推进,需要一种联用的方式,获批适应症则会越来越多。”

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