21解药｜中国首个MZL适应症BTK抑制剂获批，治疗手段匮乏现状能否改变？

21世纪经济报道见习记者 林昀肖 北京报道 “对于边缘区淋巴瘤（MZL），此前会依据其诊断、分期、临床表现、肿瘤负荷和病人意愿进行判断，在开始治疗时对于部分患者，医生会在一定时间内进行观察。随着一些创新药获批，也使得一些治疗适当提前。MZL患者一旦疾病进展或复发，有可能发展成为侵袭性淋巴瘤，就会缺乏有效的治疗手段。”近日，北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任朱军教授，在接受21世纪经济报道等媒体采访时表示。

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朱军介绍，在此前，几乎没有专门针对MZL适应症的创新药获批。不过在近日，诺诚健华（上交所代码：688428；香港联交所代码：09969）宣布，其自主研发的新型BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂奥布替尼（产品名：宜诺凯®）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。奥布替尼由此成为中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。

BTK作为MZL治疗的关键靶点引起了广泛关注，目前在中国仅有奥布替尼获批MZL适应症。据了解，奥布替尼靶点选择性高，安全性好，此前已在中国获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。

“此次奥布替尼能够作为BTK抑制剂专门获批MZL适应症，值得关注。奥布替尼等新型BTK抑制剂的安全性好，且目前主要为口服，可以为患者长期及在家用药带来便捷选择。”朱军表示。

据介绍，边缘区淋巴瘤（MZL）是一类惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），是我国第二常见的淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的8.3%，主要影响中老年人群，年发病率在全球范围内呈上升趋势。经过一线治疗后，疾病进展/复发的MZL患者仍缺乏有效的治疗手段。

对于边缘区淋巴瘤的致病原因，朱军介绍，边缘区淋巴瘤可以分成不同类型，例如胃黏膜相关边缘区淋巴瘤、眼附件相关边缘区淋巴瘤，以及淋巴结边缘区淋巴瘤等，分型较为复杂。同时，不同类型淋巴瘤可能诱发的主要原因也存在差异。例如，目前已明确认为，胃黏膜相关边缘区淋巴瘤发病，可能与幽门螺杆菌感染（HP）有关。

总而言之，朱军认为，在边缘区淋巴瘤的致病因中，感染因素可能占有一定比例。但同时，对具体患者而言，其具体感染原因有时难以判断，边缘区淋巴瘤发病部位多样，形式较为复杂，所以没有统一或各自明确的症状。“由于不同的表现和发病形式，患者应该前往专科医院，进行相关检查，通过不同部位的检查手段进行诊断，诊断后根据治疗指南和规范来决定治疗方式。”

“在治疗过程中，不同治疗手段带来的毒副反应不同，都需要专科医生进行区别对待。但总体而言，边缘区淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，发展相对缓慢，全身症状并不明显，所以不必特别恐惧。很多患者在初期诊断后可以采取观察等待，也可采用一些比较温和的药物或免疫调节剂进行调节，通过患者的反应和症状进行个体化选择。” 朱军分析称。

在MZL患者中，关于出现疾病进展、复发困境的患者比例，朱军坦言，实际上对于MZL的最终转化情况，目前并无确切数据，对于一线治疗，一般先进行观察，等患者出现治疗指征后再开始治疗，一线治疗的失败可理解为转化或成为进展、复发难治的情况，需要更换新的治疗方案。

目前随着国家老龄化程度逐渐加深，朱军向21世纪经济报道记者指出，包括淋巴瘤等免疫相关疾病的总体发病率上升，会成为必然趋势。“实际上，在近10年、20年来，在中国观察到的淋巴瘤发病率呈上升趋势，且与同期其他肿瘤相比，淋巴瘤发病率增长较快，每年增长幅度约在4%-5%。其一方面是由于诊断水平的提高，另一方面发病人数也确实出现增加。随着发病人数的增加和时间的演变，其出现复发难治的几率也会增加。”

同时，朱军也表示，随着越来越多新药被逐渐研发出来，相关干预手段和办法也会增多，因此，今后对于边缘区淋巴瘤这一类肿瘤，治疗机会可能也会逐渐增多。“此前，癌症患者基本只能通过化放疗治疗，有明确的毒副反应。现在，随着小分子药物、抗体类药物等非化疗手段的普及，希望在未来能实现无化疗制度。”

目前，可用于治疗MZL的创新药有哪些？朱军介绍，除奥布替尼外，还有一些B细胞淋巴瘤相关药物，例如CD20单抗、CD19单抗、CD79b单抗、ADC药物以及CAR-T细胞药物等。但同时，边缘区淋巴瘤的治疗经验积累相对较少，都在尝试中。“所以，此次奥布替尼能够作为BTK抑制剂专门获批MZL适应症，值得关注。因为此前，几乎没有专门针对边缘区淋巴瘤的适应症获批，即使为最常用的CD20单抗，也没有专门针对边缘区淋巴瘤的适应症。”

BTK作为MZL治疗的关键靶点引起行业广泛关注，目前在中国仅有奥布替尼获批MZL适应症。在此前，奥布替尼于2020年12月25日在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症；2021年底，奥布替尼被纳入国家医保以惠及更多患者；2022年11月22日，奥布替尼在新加坡获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者；2023年4月，奥布替尼在中国获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。

除此之外，正在中国和美国开展以奥布替尼作为单独用药或联合用药的多中心、多适应症临床试验，如一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) MCD 亚型等适应症。同时，奥布替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL），目前已完成患者入组。

奥布替尼等新型BTK抑制剂，在晚期MZL治疗中的应用具有哪些优势？朱军介绍，其安全性很好，且该类药物目前主要为口服，比较方便，因此，可以为患者的长期用药或在家用药带来便捷选择。

BTK抑制剂应用为众多患者提供在家用药的便利，而在基层用药环节中，如何做到规范化和同质化，朱军认为，在全国使用药物时应该遵循当前规范和指南是核心问题，且在遵循规范的基础上，结合病人实际情况和医生经验，尝试创新性的使用方式，并及时总结和推广。

从国内外目前研究情况而言，朱军认为，从BTK抑制剂的原理和作用机制来看，其在淋巴瘤中的应用前景较为广泛，但淋巴瘤的类型太多，如只通过一个接一个适应症进行临床试验，并不现实且难有企业会持续推进。“以后如有机会，研究者在发起临床试验时，可尝试多适应症同时推进，需要一种联用的方式，获批适应症则会越来越多。”

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